國際著名遺傳學(xué)雜志《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）以論著的形式在線全文發(fā)表了人類MHC（major histocompatibility complex，主要組織相容性復(fù)合體）區(qū)域全覆蓋深度測序的研究成果。該研究成功構(gòu)建出迄今為止最完整的中國漢族人群MHC遺傳變異數(shù)據(jù)庫（Han-MHC），并闡述了其在復(fù)雜疾病研究中的重要價(jià)值。研究通過自主研發(fā)的MHC目標(biāo)區(qū)域捕獲芯 片，對大規(guī)模中國人群20635例樣本的MHC目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行高深度重測序及其分析，成功建立世界上最大樣本量的中國人群MHC全區(qū)域完整遺傳變異數(shù)據(jù)庫。
MHC在人類中又被稱作HLA（人類白細(xì)胞表面抗原），位于6號染色體6p21.3區(qū)域，包括一系列緊密連鎖的基因座，與人類免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，涉及原發(fā)性免疫缺陷病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、感染類疾病、惡性腫瘤及精神類疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。
MHC區(qū)是已知的人類染色體中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的區(qū)域，主要表現(xiàn)為該區(qū)基因具有豐富的遺傳多態(tài)性和高度的連鎖不平衡，使得很難鑒定MHC區(qū)域的致病變異，因此，闡明該區(qū)與疾病的關(guān)系一直是生命醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
近年來，常規(guī)基因分型技術(shù)雖在MHC區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一部分與復(fù)雜疾病相關(guān)的易感位點(diǎn)，同時(shí)，歐洲人群利用已建立的5225例來自I型糖尿病聯(lián)盟的MHC區(qū)域遺傳變異參考圖譜，開展了眾多歐洲人群復(fù)雜疾病的MHC關(guān)聯(lián)性研究。
然而，由于缺乏大樣本量的中國人群MHC遺傳變異參考圖譜，利用精細(xì)定位策略來尋找MHC區(qū)域與中國人群復(fù)雜疾病相關(guān)致病性變異的研究極其少見。因此，亟待針對中國人群MHC區(qū)域展開大規(guī)模、系統(tǒng)性遺傳學(xué)研究，建立起中國人群特異性MHC區(qū)域遺傳多態(tài)性圖譜。
本次研究是首次對中國人群的MHC區(qū)域進(jìn)行大規(guī)模樣本的深度測序。通過對MHC區(qū)域準(zhǔn)確的序列分析和基因分型，完整展示出中國人群MHC區(qū)域突變位點(diǎn)和HLA基因的多態(tài)性圖譜，該數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建為開展中國人群復(fù)雜疾病與MHC區(qū)域的相關(guān)性研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
合作雙方以銀屑病作為研究案例，首次采用測序的方法對MHC區(qū)域遺傳變異在中國漢族銀屑病人群發(fā)病中的相關(guān)性進(jìn)行了全面、系統(tǒng)的大樣本研究，發(fā)現(xiàn)了MHC 區(qū)域HLA-C、HLA-B、HLA-DPB1和BTNL2等多個(gè)新的銀屑病易感基因和位點(diǎn)，同時(shí)揭示了中國人群特異的銀屑病易感位點(diǎn)，進(jìn)一步證明了基于完整測序構(gòu)建的Han-MHC數(shù)據(jù)庫在中國人群相關(guān)復(fù)雜疾病研究中的巨大應(yīng)用價(jià)值。
該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)銀屑病學(xué)組組長兼首席科學(xué)家、安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所張學(xué)軍教授表示，該研究成果在中國人群MHC區(qū)域遺傳學(xué)研究中具有里程碑式的意義，將為深入研究MHC區(qū)域遺傳多態(tài)性在中國人群復(fù)雜疾病發(fā)生、發(fā)展中的相關(guān)機(jī)制提供新的契機(jī)，特別是對我國正在進(jìn)行的各種復(fù)雜疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究將起重要作用。
首先，該研究采用靶向測序的方法，通過對大規(guī)模健康人群的MHC全區(qū)域進(jìn)行深度測序，首次成功繪制出世界上最大規(guī)模的中國漢族人群MHC區(qū)域遺傳多態(tài)性圖譜，可以算的上是千人基因組計(jì)劃在中國人群中MHC區(qū)域中一次拓展研究。
其次，該科研工作的完成，使得我們第一次有機(jī)會(huì)完整和精確的查找和定位MHC區(qū)域與銀屑病直接相關(guān)的全部基因和位點(diǎn)，極大地推進(jìn)了整個(gè)銀屑病研究的發(fā)展，為后續(xù)的銀屑病臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用和精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
再次，該研究為進(jìn)一步探索MHC區(qū)域遺傳多態(tài)性在自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤、過敏性疾病等所有與MHC相關(guān)的復(fù)雜疾病中的作用機(jī)制提供了一個(gè)完整的遺傳變異比對圖譜，同時(shí)為復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究提供了一個(gè)典范。最后，該研究發(fā)現(xiàn)的MHC區(qū)域遺傳變異靶標(biāo)，將為免疫相關(guān)疾病的預(yù)測、早期診斷、藥物療效和副作用觀察，靶向治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供重要的參考數(shù)據(jù)。
